自 2024 年 12 月 PrEPVacc 试验以零保护效力终止以来,全球没有任何一项 IIb 期或 III 期艾滋病疫苗保护效力试验在运行。取而代之的是一项被称为序贯生殖系靶向(sequential germline targeting)的免疫学工程。在四项人体 1 期临床试验(IAVI G001、IAVI G002、IAVI G003 与 HVTN 302)中,研究人员正在测试 mRNA 编码的蛋白纳米颗粒和稳定化包膜三聚体能否唤醒人体内极其稀有的初始 B 细胞前体,并通过一针接一针的异源加强,引导它们一步步成熟为广谱中和抗体(bnAb)。2025 年发表于 Science 与 Annals of Internal Medicine 的临床读数,代表了人类 HIV 疫苗学在这条路线上走到的最远位置,同时也摆出了它必须跨过的皮肤反应安全门槛。
为什么 HIV 疫苗需要多步序贯的 B 细胞训练
正如本站为何这么难档案与第 003 期记录所载,天然的 HIV-1 包膜(Env)三聚体几乎不结合那些尚未发生突变的生殖系 B 细胞受体,反而会优先激活大量针对高变诱饵环的非中和性 B 细胞。2021 年,AMP 试验证实被动静脉输注成熟的 VRC01 广谱中和抗体对敏感毒株可提供 75.4% 的预防效力,立下了一条人类基准:只要疫苗能训练人体 B 细胞自己造出足够滴度与广度的 VRC01 类抗体,免疫保护在生物学上就是可行的。
训练这些细胞需要一套序贯抗原。第 1 步(生殖系初免)使用经过深度结构改造的 60 亚基纳米颗粒 eOD-GT8 60mer,专门用来抓牢携带特定重链等位基因(IGHV1-2*02 或 *04)及 5 氨基酸短轻链 CDRL3 环的初始 VRC01 类前体 B 细胞。2022 年,1 期试验 IAVI G001(Leggat et al., Science 2022, 10.1126/science.add6502)用重组蛋白加 AS01B 佐剂在人体走通了第 1 步:97% 的接种者(35/36)产生了 VRC01 类 IgG 记忆 B 细胞应答,在外周血 IgG 记忆 B 细胞中的中位占比达到 0.1%。
IAVI G002 与 G003 在 Science (2025 年 5 月) 证明了什么
如果一套疫苗需要依次注射四五种不同的重组蛋白加佐剂,全球生产与接种都会极其笨重。IAVI G002(NCT05001373,美国 N=60)与 IAVI G003(NCT05414786,卢旺达与南非 N=18)要回答的核心问题是:Moderna 的 mRNA-LNP 平台能否让细胞自己在体内组装出这套 60 亚基纳米颗粒,以及第二针异源加强抗原(core-g28v2 60mer mRNA)能否推动亲和力成熟迈出下一步。
2025 年 5 月发表于 Science 的联合读数(Willis et al., Science 2025, 10.1126/science.adr8382)给出了三项具体结果:
| 试验与登记号 | 人群与地区 | 免疫原与技术平台 | 核心免疫学读数 | 皮肤安全信号 |
|---|---|---|---|---|
| IAVI G001 (NCT03547245) | N=48 健康成人 美国 | eOD-GT8 60mer 重组蛋白 + AS01B 佐剂 (仅初免) | 97% (35/36) 诱导 VRC01 类前体;占外周血 IgG B 细胞中位数 0.1% (Science 2022) | 常规反应原性;无慢性荨麻疹信号 |
| IAVI G002 (NCT05001373) | N=60 健康成人 美国 | eOD-GT8 60mer mRNA 初免 + core-g28v2 60mer mRNA 异源加强 | 高频诱导 VRC01 前体;异源加强显著提升体细胞突变(SHM)、CD4bs 亲和力与早期中和活性,冷冻电镜证实结构拟态 (Science 2025) | 18% (11/60) 出现皮肤反应 (荨麻疹 / 瘙痒) |
| IAVI G003 (NCT05414786) | N=18 健康成人 卢旺达与南非 | eOD-GT8 60mer mRNA 初免 (两剂) | 在 HIV C 亚型与 A 亚型负担最重的非洲志愿者中稳定诱导高频 VRC01 类前体与体细胞突变 (Science 2025) | 耐受性良好;皮肤反应率低于 G002 |
| HVTN 302 (NCT05217641) | N=108 健康成人 美国 (6 组) | BG505 MD39.3 包膜三聚体 mRNA (可溶型 gp140 对照膜锚定型 gp151, 100/250 mcg) | 膜锚定 gp151 三聚体 mRNA 经 3 剂免疫后高频诱导自体 Tier-2 中和抗体 (2025) | 6.5% (7/108) 发生与研究产品相关的荨麻疹 |
第一,mRNA 初免跨洲际有效:无论是 G002 的美国受试者,还是 G003 的卢旺达与南非受试者,均产生了高比例的 VRC01 类前体 B 细胞与体细胞高频突变(SHM)。第二,在 G002 中,在 eOD-GT8 初免之后接种异源加强针 core-g28v2,成功筛选出具有更高体细胞突变率、对更接近天然构象的 CD4 结合位点亲和力更强的 B 细胞克隆,且冷冻电镜(cryo-EM)证实其结合姿态精准复刻了成熟 VRC01 抗体。第三,同期发表于 Science Immunology 的临床前研究(Science Immunology 2025, 10.1126/sciimmunol.adu7961)证明,同时递送四种靶向不同表位的生殖系 mRNA-LNP 抗原(N332-GT5 gp151、ApexGT5 gp151、eOD-GT8 60mer 与 10E8-GT12 24mer)能够均衡激活四类独立的广谱中和抗体前体而不发生表位间竞争。
HVTN 302 三聚体读数与荨麻疹问题
与此同时,HIV 疫苗试验网络公布了 HVTN 302(NCT05217641,N=108)的结果,测试在 0、2、6 个月接种三剂 100 微克或 250 微克编码稳定化 HIV-1 BG505 MD39.3 包膜三聚体(可溶型 gp140 或膜锚定型 gp151 / gp151 CD4KO)的 mRNA 疫苗。把三聚体锚定在细胞膜表面呈递,比以往的可溶性三聚体蛋白更稳定地诱导出自体 Tier-2 中和抗体。
但 G002 与 HVTN 302 同时亮出了同一盏临床黄灯:迟发性皮肤反应。在 IAVI G002 中,18% 的受试者出现了皮肤反应(主要为荨麻疹与瘙痒);在 HVTN 302 中,108 名受试者中有 7 人(6.5%)出现了与研究产品相关的荨麻疹。尽管这些反应均未危及生命,大多数经抗组胺药或皮质类固醇治疗后缓解,但在需要连续接种三到四针的序贯方案里,7% 至 18% 的皮肤反应率是一个必须正视的工程瓶颈。在基础免疫学继续攻克配方耐受性与异源 Tier-2 广度难题的同时,本站对照账本的结论不变:疫苗管线仍在 1 期免疫学攀登,而半年一针的来那卡帕韦与口服暴露前预防(PrEP)仍是今天就能阻断感染的现实工具。
直接回答
常见问题- IAVI G002 或 G003 证明了 mRNA 艾滋病疫苗能预防感染吗?
- 没有。IAVI G002(美国,N=60)与 IAVI G003(卢旺达与南非,N=18)均为 1 期安全性与免疫原性临床试验,不是保护效力试验。它们证明的是:mRNA 编码的蛋白纳米颗粒能在人体内唤醒稀有的 VRC01 类初始 B 细胞前体,且首次异源加强针能显著推进体细胞高频突变与结合亲和力。
- 为什么 IAVI G002 中有 18% 的受试者出现了皮肤反应?
- 在 IAVI G002(Science, 2025 年 5 月)中,约 18% 的受试者出现了荨麻疹或瘙痒性皮肤反应,这与 HVTN 302 包膜三聚体 mRNA 试验中约 7%(7/108)的研究产品相关荨麻疹信号相呼应。研究团队将迟发性荨麻疹视为多剂次 HIV mRNA-LNP 方案中需要通过剂量与配方优化解决的真实安全信号。
- 在 G001 和 G002 之后,为什么还必须在卢旺达和南非开展 IAVI G003?
- 生殖系靶向疫苗高度依赖受试者初始 B 细胞库中特定免疫球蛋白重链等位基因(如编码 VRC01 类抗体的 IGHV1-2*02 与 *04)的天然频率。IAVI G003 证实,在 HIV 负担最重、以 C 亚型与 A 亚型流行为主的非洲人群中,eOD-GT8 60mer mRNA 初免同样能高频招募 VRC01 类前体细胞。