Depuis l'arrêt de PrEPVacc en décembre 2024 pour absence d'efficacité, aucun essai d'efficacité de vaccin contre le VIH de phase IIb ou III n'est en cours dans le monde. Ce qui avance à la place est un chantier d'ingénierie immunologique appelé ciblage germinal séquentiel (sequential germline targeting). À travers quatre essais humains de phase 1 (IAVI G001, IAVI G002, IAVI G003 et HVTN 302), les chercheurs vérifient si des nanoparticules protéiques et des trimères d'enveloppe stabilisés codés par ARNm peuvent réveiller de rares lymphocytes B naïfs humains et les guider, rappel après rappel, vers des anticorps neutralisants à large spectre (bnAbs). Les publications cliniques de 2025 dans Science et Annals of Internal Medicine marquent l'étape la plus avancée jamais atteinte sur cette voie chez l'humain, tout en mettant en lumière le signal cutané qu'il faut désormais résoudre.
Pourquoi le VIH exige un entraînement séquentiel des lymphocytes B
Comme l'expliquent notre page Pourquoi si dur et la Note n° 003, les trimères natifs de l'enveloppe (Env) du VIH-1 ne se lient pas aux récepteurs B germinaux non mutés qui donnent naissance aux anticorps neutralisants à large spectre comme VRC01 (dirigé contre le site de liaison au CD4). En 2021, les essais AMP ont démontré que des perfusions passives de VRC01 prévenaient 75,4 % des infections par des souches sensibles, fixant un repère humain : si un vaccin parvient à éduquer les lymphocytes B humains pour produire des anticorps de classe VRC01 avec une affinité et une largeur suffisantes, la protection est biologiquement possible.
En 2022, l'essai de phase 1 IAVI G001 (Leggat et al., Science 2022, 10.1126/science.add6502) a validé la première marche chez l'humain avec la nanoparticule protéique eOD-GT8 60mer associée à l'adjuvant AS01B : 97 % des volontaires vaccinés (35 sur 36) ont développé des précurseurs B mémoires IgG de classe VRC01.
Ce qu'IAVI G002 et G003 ont démontré dans Science (mai 2025)
Les essais IAVI G002 (NCT05001373, N=60 aux États-Unis) et IAVI G003 (NCT05414786, N=18 au Rwanda et en Afrique du Sud) ont transposé cette nanoparticule sur la plateforme ARNm-LNP de Moderna et testé un premier rappel hétérologue (core-g28v2 60mer ARNm) dans G002 (Willis et al., Science 2025, 10.1126/science.adr8382) :
| Essai et registre | Cohorte et région | Immunogène et plateforme | Résultat immunologique | Signal cutané de tolérance |
|---|---|---|---|---|
| IAVI G001 (NCT03547245) | N=48 adultes sains États-Unis | Protéine eOD-GT8 60mer + adjuvant AS01B (amorçage seul) | 97 % (35/36) de réponses précurseurs VRC01 ; médiane de 0,1 % des lymphocytes B IgG sanguins (Science 2022) | Réactogénicité standard ; pas d'urticaire chronique |
| IAVI G002 (NCT05001373) | N=60 adultes sains États-Unis | Amorçage ARNm eOD-GT8 60mer + rappel hétérologue ARNm core-g28v2 60mer | Amorçage robuste ; le rappel hétérologue accroît l'hypermutation somatique (SHM), l'affinité CD4bs et la neutralisation précoce (Science 2025) | 18 % (11/60) de réactions cutanées (urticaire / prurit) |
| IAVI G003 (NCT05414786) | N=18 adultes sains Rwanda et Afrique du Sud | Amorçage ARNm eOD-GT8 60mer (deux doses) | Induction élevée de précurseurs VRC01 et de SHM dans les cohortes africaines où prédominent les clades C et A (Science 2025) | Bonne tolérance ; taux de réactions cutanées inférieur à G002 |
| HVTN 302 (NCT05217641) | N=108 adultes sains États-Unis (6 bras) | Trimère Env BG505 MD39.3 ARNm (gp140 soluble vs gp151 membranaire, 100/250 mcg) | Le trimère membranaire gp151 en ARNm induit des anticorps neutralisants autologues de tier-2 après 3 doses (2025) | 6,5 % (7/108) d'urticaire liée au produit |
D'une part, l'amorçage par ARNm fonctionne aussi bien chez les volontaires rwandais et sud-africains (G003) que nord-américains (G002). D'autre part, le rappel hétérologue dans G002 fait franchir un palier d'affinité et de mutation somatique aux clones B recrutés, avec un mimétisme structural confirmé en cryo-microscopie électronique. En parallèle, une étude publiée dans Science Immunology (Science Immunology 2025, 10.1126/sciimmunol.adu7961) a prouvé que quatre immunogènes ARNm-LNP ciblant quatre épitopes distincts peuvent être administrés simultanément sans compétition délétère.
HVTN 302 et la question de l'urticaire
Parallèlement, l'essai HVTN 302 (NCT05217641, N=108) a évalué trois doses d'ARNm codant pour le trimère stabilisé BG505 MD39.3 sous forme soluble (gp140) ou ancrée à la membrane (gp151). La présentation membranaire induit des anticorps neutralisants autologues de tier-2, mais HVTN 302 et IAVI G002 ont tous deux relevé des réactions d'urticaire retardée (6,5 % dans HVTN 302 et 18 % dans IAVI G002). Tant que ces schémas restent en phase 1, la conclusion de notre grand livre demeure inchangée : l'immunologie progresse étape par étape, tandis que le lénacapavir semestriel et la PrEP orale assurent la prévention réelle aujourd'hui.
Réponses directes
FAQ- Les essais IAVI G002 ou G003 ont-ils prouvé qu'un vaccin ARNm protège contre le VIH ?
- Non. IAVI G002 (N=60 aux États-Unis) et IAVI G003 (N=18 au Rwanda et en Afrique du Sud) sont des essais cliniques de phase 1 évaluant l'innocuité et l'immunogénicité, et non l'efficacité protectrice. Ils démontrent que des nanoparticules codées par ARNm recrutent les précurseurs B de classe VRC01 et qu'un premier rappel hétérologue accélère leur hypermutation somatique.
- Pourquoi 18 % des participants d'IAVI G002 ont-ils eu des réactions cutanées ?
- Dans l'essai IAVI G002 (Science, mai 2025), 18 % des volontaires ont présenté une urticaire ou un prurit, un signal comparable aux ~7 % (7/108) d'urticaire liée au produit observés dans l'essai HVTN 302. Cette urticaire retardée fait l'objet d'ajustements de dose et de formulation lipidique.
- Pourquoi fallait-il mener IAVI G003 au Rwanda et en Afrique du Sud ?
- Le ciblage germinal dépend de la présence d'allèles spécifiques de chaîne lourde (IGHV1-2) dans le répertoire B naïf. IAVI G003 a confirmé que l'amorçage par ARNm eOD-GT8 60mer induit efficacement les précurseurs VRC01 dans les populations africaines les plus exposées.